F.M.F. (Ailevi Akdeniz Ateşi)

Tanım:Ateş, peritonit, sinovit, plörit ve nadiren perikardit ve menenjiti de içeren, serozit ve tekrarlayan kısa inflamatuar ataklar ile karakterize bir hastalıktır.

Kalıtım: Kalıtsal bir hastalık olan FMF’in kalıtım tablosu aşağıdaki gibidir. Otozomal resesif geçişli kalıtsal bir hastalık olan FMF için literatürlerde otozomal dominant geçişli FMF vakaları da bildirilmektedir.

Tablo: FMF Genkart

FMF’den sorumlu olan MEFV geni 10 ekzondan oluşmaktadır. 2. ve 10. ekzonlar mutasyonların en fazla meydana geldiği ekzonlar olup, diğer ekzonlarda da mutasyonlar oluşabilmektedir. FMF’li olgularda en sık görülen M694V mutasyonu MEFV geninde 2080. nükleotitte (694. aminoasit) valinin metiyonin ile yer değiştirmesi sonucu oluşmaktadır. M694V mutasyonunu taşıyan FMF hastalarında kronik böbrek yetmezliği ile sonuçlanan amiloidoza gidiş oranı %55 olarak bildirilmiştir.

Ülkemizde İnsidans:  Taşıyıcı: 1/5
                            Hasta : 1/1000

Yöntem

Test Adı

Tanı Değeri

PCR-RFLP

12 Mutasyon

(M694V, M680I (G/C), M680I, (G/A),
E148Q, V726A, M694I, (G/A), E148Q,
V726A, M694I, P369S, F479L, K695R,
A744S, R761H, I692 del)

%85

PCR, Dizileme

Tüm Gen Dizi Analizi

≥%90

Klinik: FMF’in klinik tablosu; abdominal ağrı (peritonit) ve/veya plöritik ağrı ve/veya artrit (ayak bileği/diz) ile birlikte tekrarlayan ateş atakları ile karakterizedir. Yüksek eritrosit sedimentasyon düzeyi, lökositozis ve yüksek fibrinojen konsantrasyonu bulunmaktadır. Aile öyküsünün pozitif olması tanıyı destekleyen önemli bir bulgudur. Bununla beraber, FMF’in resesif geçişli bir genetik hastalık olması nedeniyle ailede başka bir vaka bulunmayabilir.

Tablo: Tel-Hashomer Kriterleri

Majör kriterler
- Poliserözit ile seyreden tekrarlayan ateş atakları
- Başka bir nedene bağlanamayan AA tipi amiloidoz
- Sürekli kolşisin tedavisine iyi yanıt

Minör kriterler - Yineleyen ateşli ataklar
- Erizipel benzeri döküntü
- Birinci derecede akrabada FMF varlığı

Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter
Olası tanı: 1 major kriter + 1 minör kriter

FMF’de moleküler genetik test endikasyonları

✓ Klinik tanının konfirmasyonu,
✓ Sınırda vakalarda tanı
✓ Prenatal tanı
✓ Taşıyıcıların saptanması

Türk FMF Çalışma Grubu’nun; 35 merkezde 2838 vakalık “multi-center” çalışmasında Türk popülasyonunda FMF hastalığının başlangıç yaşının ortalama 9.6, tanı koyma yaşının ise 16.4 olduğu tespit edilmiştir. Bu çalışmanın en çarpıcı sonuçlarından birisi de, ekonomimize ciddi yükler (teşhis-tedavi masrafları, işgücü kayıpları, amiloidoz ve böbrek yetmezliği komplikasyonları) getiren bu genetik hastalığın tanısının yaklaşık 7 yıl gecikme ile konulabiliyor olmasıdır. Yine, aynı literatürde, FMF tanısı ile sonuçlanan bu uzun süreçte vakaların yaklaşık %19,2’sinin apendektomi ve %1.9’unun da kolesistektomi operasyonu geçirmiş olduğu bildirilmektedir.

Moleküler Genetik: MEFV geninin tamamı DNA dizi analizi ile incelenebilmektedir. Değişik yayınlarda 400’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. FMF tanısı konan hastaların %99'unda mutasyon saptanabilmektedir. Ülkemizde taşıyıcılık oranı (1:5) oldukça fazladır ve hiçbir şikayeti olmayan kişilerin de hastalıkla ilişkili bir mutasyonu taşıma olasılığı yüksektir.

Aşağıda MEFV gen mutasyonları şematize edilmiştir. En sık rastlanan 5 mutasyon olan M694V, M680I, M694I, V726A ve E148Q mutasyonları % 80-85 tanı değerine sahiptir.

FMF araştırmasında klinik değerlendirmeyi takiben moleküler genetik incelemenin yapılması çok önemlidir. Klinisyen; mutasyonlar ile klinik bulguları karşılaştırarak, bazı mutasyon tiplerinin heterozigot formda olsa dahi, klinik bulgular verebileceğini göz önünde bulundurmalıdır. Tedavi: FMF tedavisi olan bir hastalıktır. Hastalığın oluşturduğu klinik tabloyu düzeltme amacıyla çiğdem bitkisinden elde edilen kolşisin kullanılmaktadır. Gut ve Behçet hastalığı gibi başka hastalıkların tedavisinde de reçete edilen bu ilaç FMF tedavisinde 2 önemli amaçla kullanılır:

Atakların engellenmesi veya hafifletilmesi. Düzenli olarak kolşisin kullanan hastalarda ataklar ya hiç tekrarlamaz ya da daha öncekilere oranla çok daha seyrek hale gelir ve hafif geçerler. Sadece atak döneminde kullanılmasının bir yararı yoktur ve bu şekilde başlamış olan atağı önleyici bir etki sağlamaz. Etkinliği ilacın düzenli kullanımına bağlıdır.

Amiloidoz gelişiminin engellenmesi. Kolşisin, hekim kontrolünde düzenli ve yeterli dozda kullanıldığında amiloidoz gelişimini engellemektedir. Tedavi takibinde gerekli hassasiyetin gösterilmemesi durumlarında klinik tablo tekrar bozulabilmektedir.

Genetik Danışma: FMF, otozomal resesif kalıtım göstermektedir. Hasta bireyin anne ve babası zorunlu taşıyıcıdır. FMF taşıyıcılığı ve akraba evliliği oranı yüksek olan toplumlarda çocuklar taşıyıcı veya hasta olarak dünyaya gelmektedir. Eğer anne ve baba mutasyonu heterozigot olarak taşıyorsa bir sonraki nesilde hasta bireyin dünyaya gelme ihtimali %25, taşıyıcılık oranı %50 iken sağlıklı birey olma olasılığı %25’dir.

Tüm genetik hastalıklarda olduğu gibi, FMF için de genetik tanı uygulaması yapılmalı ve danışma hizmeti verilmelidir. Her hastanın taşıdığı mutasyon tespit edilerek “genetik kimlik kartı” alması sağlanmalıdır. Hasta oranının 1:1000 ve taşıyıcı oranın 1:5 olduğu ülkemizde FMF kaynaklı ciddi bir sağlık sorunu bulunmaktadır. Hastalarımızın FMF’in genetik boyutu hakkında ciddi şekilde bilgilendirilmesi ile sonraki jenerasyonlarda maddi-manevi kayıpların azaltılması hedeflenmelidir.

Referanslar

  1. D.R. Booth, J.D. Gillmore, H.J. Lachmann, S.E. Booth, A. Bybee, M. Soyturk, S. Akar, M.B. Pepys, M. Tunca and P.N. Hawkins. The genetic basis of autosomal dominant Familial Mediterranean Fever. Q J Med 2000; 93:217–221
  2. A. Livneh, P, Langevitz, D. Zemer, N. Zaks, S. Kees, Lidart, A. Migdal, S. Padeh, M. Pras. Criteria for diagnosis of Familial Mediterranean Fever. Arthritis Rhem 1997; 40: 1879-1885.
  3. Turkish FMF Study Group. January 2005. Familial Mediterranean Fever in Turkey. Results of a Nationwide Multicenter Study. Medicine; 84:1-11
  4. Nelson Textbook of Pediatrics; 2004; Behrman & Kliegman & Jenson; 17th edition; Amerika.
  5. Ailesel Akdeniz Ateşi düşünülen 110 vakada sık görülen MEFV gen mutasyonları analiz sonuçları ve klinik korelasyonu. A. Tüzün, A. Dursun, Y. Ateş, B. Kataş, Ş. Güran, A. Uygun, Y. Soysal, N. İmirzalıoğlu, K. Dağalp