HIV Tedavisinde HLA B57 PCR

Abacavir (Abakavir sülfat) tedavisi, HIV hastalarının %5-8’inde hipersensitivite gelişimine neden olduğu bilinmektedir.1 Hipersensitivite reaksiyonları (HSR), genellikle tedavinin ilk 6 haftası boyunca olmakta ve klinik olarak sıklıkla spesifik olmayan deri döküntüleri, gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı) ve solunum ile ilgili bulgular görülmektedir. Ciddi ve bazen ölümcül olan hipersensitivite reaksiyonları, çoğunlukla HLA-B*57:01 pozitif olgularda gelişmektedir.2

Prevalans

HLA-B*57:01 allelinin sıklığı, farklı etnik gruplarda değişmekle birlikte, Avrupa popülasyonunda %6-7 olarak bildirilmekte; Güneybatı Asya’da ise %20’lere kadar çıkabilmektedir.

Birçok Klinik Farmakogenomik Uygulama Konsorsiyum kılavuzunda, HLA-B*57:01 alleli pozitif olan olgularda abacavir hipersensitivite reaksiyonu gelişme riskinin yüksek olduğu belirtilmekte ve bu vakaların abacavir ile tedavi edilmesi önerilmemektedir.

HLA-B*57:01 Testinin Klinik Yararları

Abacavir tedavisi uygulanan HIV olgularında, hipersensitivite reaksiyonunun spesifik olmayan semptomlar oluşturması nedeniyle fenotipik tanısı oldukça zordur. Ayrıca hastalar arasında hipersensitivite reaksiyon düzeyi oldukça değişkenlik göstermektedir. Bu nedenle genetik inceleme yapılarak kesin tanı konulması önerilmektedir.

FDA’da (Food and Drug Administration), önemli birçok kılavuzda ve prospektif klinik araştırmalarda3,4,7,8 abacavir veya abacavir içeren ilaç tedavilerine başlamadan (daha önce ilacı tolere edebildiği bilinen kişilerde tekrar abacavir tedavisi öncesinde) önce tüm hastalara, HLA-B*57:01 genetik analizinin yapılması önerilmektedir. HLA-B*57:01 pozitif hastalarda abacavir tedavisinin uygulanmaması, klinik olarak şüphelenilen hipersensitivite reaksiyon riskini önemli ölçüde azaltmaktadır.2,5

Klinikte ise abacavir hipersensitivite reaksiyonlarından şüphelenildiğinde, HLA-B*57:01 negatif olan hastalar da dahil olmak üzere tüm vakalarda abacavir tedavisinin derhal ve kalıcı olarak kesilmesi gerekmektedir.

Yapılan çalışmalarda, HLA-B*57:01 genetik analizinin sensitivitesi ve negatif prediktif değeri %100, spesifitesi ise yaklaşık %96 olarak bildirilmektedir.6 Bu bilgilere ek olarak, HLA-B*57:01 negatif olgularda da pozitif vakalardan oldukça az sıklıkta (olguların %3’ünde7) olmakla birlikte abacavire karşı hipersensitivite reaksiyonu gelişebildiği bilinmektedir.

HLA-B*57:01; abacavir hipersensitivite reaksiyonlarına ek olarak flucloxacillin ile indüklenen karaciğer hasarı ile de ilişkilendirilmektedir. Karaciğer hasarı riski, HLA-B*57:01 pozitif olgularda negatif olgulara göre 40 kat daha fazladır.

HLA-B*57:01 Genotip Analizi sayesinde HSR insidansı azalmaktadır3,7

PREDICT-1 (Prospective Randomized Evaluation of DNA Screening in a Clinical Trial) yapılan ilk çift kör, randomize ve prospektif çalışma olup, HLA-B*57:01 genotipinin bilinmediği ve abacavir içeren antiretroviral tedavi planlanan 1956 HIV hastasının incelendiği çok merkezli bir araştırmadır. İmmunolojik olarak konfirme edilmiş hipersensitivite reaksiyonu, HLA-B*57:01 negatif olgularda gözlenmemiştir; tarama yapılmadan tedavi alan olguların ise %2’sinde saptanmıştır.Ayrıca, tedavi öncesinde hastalara genetik tarama yapılarak tedavi verilmesi ile klinik olarak hipersensitivite reaksiyon görülme oranı %7.8’den %3.4’e düşürülebilmiştir. PREDICT-1 çalışma sonuçları, FDA’nın HLA-B*57:01 pozitif olgularının HSR gelişimi açısından yüksek risk taşıdığını belirten kara kutu uyarısı uygulamasına geçmesine neden olmuştur.

Abacavir Deri Yama Testi ve HLA-B*57:01 Genetik Analizinin Karşılaştırılması7

Abacavir deri yama testi ile deri üzerinde inflamasyon reaksiyonları analiz edilerek hipersensitivite tespit edebilmektedir. PREDICT-1 gibi prospektif araştırmalardan elde edilen veriler, deri yama testinin klinik olarak hipersensitivite teşhisi konulan olguların sadece üçte birini immünolojik olarak konfirme edebildiğini ve yüksek oranda yanlış pozitif sonuç verdiğini göstermektedir. Ayrıca, negatif test sonucu abacavir HSR olasılığını dışlamamaktadır.

HLA-B*5701 Genotip Analizinin Maliyet Etkinliği

Yapılan birçok çalışma ile abacavir tedavisine başlamadan önce prospektif HLA-B*57:01 taraması yapılması, hastalara ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına maliyet tasarrufu sağladığı gösterilmiştir. Genotip analizi yapılarak ortalama 10.000 hastadan 537'sinde HSR gelişmesi engellendiği1 ve böylelikle hasta başına €630 maliyet tasarrufu yapılabildiği bildirmektedir.9

Özetle; abacavir tedavisi öncesinde hipersensitivite reaksiyon gelişme riskinin değerlendirilmesi amacıyla tüm HIV pozitif olgulara, HLA-B*57:01 genotip analizi yapılması önerilmektedir.10,11

 

 

Test Adı Yöntem Numune Türü Klinik Kullanımı
HLA-B*5701 Genotip Analizi Real Time PCR KanEDTA

 

Abacavir tedavisine karşı hipersensitivite reaksiyonları gelişme riski yüksek olan bireylerin belirlenmesi

 

 

Kaynaklar

1. Teresa L. Kauf, Raymond A. Farkouh, Stephanie R. Earnshaw, Maria E. Watson, Penny Maroudas and Mike G. Economic Efficiency of Genetic Screening to Inform the Use of Abacavir Sulfate in the Treatment of HIV Chambers. Pharmacoeconomics 2010; 28 (11): 1025-1039

2. Information for Healthcare Professionals: Abacavir (marketed as Ziagen) and abacavir-containing medications. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm123927.htm : 08/15/2013

3. Martin M, Klein T, Dong B, et al: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA-B Genotype and Abacavir Dosing. Clin Pharmacol Ther 2012;91(4):734-7

4. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) Last updated july 2016

5. E. Wolf , M. Blankenburg, J. R. Bogner, W. Becker, D. Gorriahn, M. C. Mueller, H. Jaeger, R. Welte, M. Baudewig, R. Walli, M. Stoll Cost impact of prospective HLA-B*5701-screening prior to abacavir/lamivudine fixed dose combination use in Germany Eur J Med Res. 2010; 15(4): 145–151.

6. Saag M, Balu R, Brachman P, et al: High sensitivity of HLA-B*5701 in whites and blacks in immunologically-confirmed cases of abacavir hypersensitivity. Fourth IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. July 22-25, 2007. Sydney. Abstract WEAB305

7. Mallal, S. et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. The New England journal of medicine 358, 568-79 (2008).

8. Becquemont, L. et al. Practical recommendations for pharmacogenomicsbased prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics 12, 113–124 (2011).

9. Diana Nieves Calatrava a, , O´ scar de la Calle-Martı´n b , Jose´ A. Iribarren-Loyarte c , Antonio Rivero-Roma´n d , Laura Garcı´a-Bujalance e , Isabel Pe´ rez-Escolano e and Max Brosa-Riestra a Cost-effectiveness analysis of HLA-B*5701 typing in the prevention of hypersensitivity to abacavir in HIV+ patients in Spain 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados

10. Aberg, J.A. et al.; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Primary care guidelines for the management of persons infected with human immunodeficiency virus: 2009 update by the HIV medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 49, 651–681 (2009).

11. Swen, J.J. et al. Pharmacogenetics: from bench to byte–an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 89, 662–673 (2011).