MODY'de Genetik Testlerin Önemi



Tanım
: MODY (Gençlikte Ortaya Çıkan Erişkin Tip Diyabet; Maturity Onset Diabetes Of Young), diyabetin monogenik alt tipleri arasında en yaygın olarak görülen tipi olup; adölesan veya genç yetişkinlerde 25 yaş öncesinde ortaya çıkmaktadır. Genetik ve klinik olarak heterojen özellikleri olan MODY, tedavisinde insüline bağımlı değildir ve olgularında insülin direnci bulguları gözlenmemektedir. Pankreatik beta hücrelerindeki fonksiyon bozuklukları nedeniyle ortaya çıkmaktadır ve otozomal dominant olarak kalıtılmaktadır (1,2).

Prevalansı: 1/1.000 (3) Dünya genelinde MODY vakalarının %80’ine, Tip 1 veya Tip 2 diyabet olarak yanlış tanı konulduğu tahmin edilmektedir (4,5). Diyabet açısından baktığımızda ise, Avrupa’daki Tip 1 ve Tip 2 diyabet tanısı alan olguların %1-2’sinin yanlış tanı konulmuş MODY vakaları olduğu düşünülmektedir (6). Bununla birlikte genç yetişkinlerde yanlış tanı oranının %5’lere kadar çıktığı tahmin edilmektedir (7,8). Bu durum, MODY insidansının ve prevalansının net olarak belirlenebilmesini komplike hale getirmekte ve görülme sıklığının tahminlerden daha yüksek olduğunu düşündürmektedir. Bu belirsizlikler sonucunda vakaların tanı alması ortalama 13 yıl gecikmektedir.

MODY’nin Klinik Özellikleri ve Tip1 & Tip2 Diyabet’ten Ayrılması

Beta hücre monogenetik bozuklukları; MODY, neonatal diyabet ve belirli ekstra pankreatik özelliklerle birlikte görülen diyabet olmak üzere üç major gruba ayrılmaktadır.

                                                                                                                                            

Şekil 1-Monogenik diyabetin sınıflandırılması (Kısaltmalar: MIDD, mitokondriyal diyabet ve sağırlık; NDM, neonatal diyabet; RCAD, renal kistler ve diyabet; TF, transkripsiyon faktörü)

MODY alt tipleri; genetik etiyolojiye dayandırılarak diyabetin başlangıç yaşına, hiperglisemi varlığına, tedaviye verilen yanıta ve pankreatik bulgulara göre birbirinden ayırt edilebilmektedir (5,9). MODY olgularında genelikle obezite ve insülin direnci gözlenmemekle birlikte GAD ve IA2 antikoru negatif olarak saptanmaktadır. Diyabet başlangıç yaşının 25’ten küçük olması ve en az iki kuşak incelendiğinde pozitif aile öyküsü varlığı, MODY tanısını düşündürmektedir. MODY’e neden olan en az 10 farklı gende mutasyon tanımlanmıştır. MODY olgularının büyük bir kısmı GCK, HNF1A, HNF4A genlerindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Yapılan kapsamlı bir popülasyon çalışmasında MODY hastalarının %52’sinin HNF1A, %32’sinin GCK ve %10’unun da HNF4A geninde mutasyon taşıdığı tespit edilmiştir (5).

Fenotip Genler Prevalansı Klinik Özellikleri
 MODY 1  HNF4A  %30-50* Mutasyonları yaygın olarak görülmekte ve yüksek penetrans göstermektedir. 75 gr glikozlu 2 saatlik OGTT’de yüksek düzeyde artış (>5 mmol/L) gözlenmektedir. Progresif β-hücresi harabiyeti bulunmaktadır. Tip 1 hastaları, Sülfonilüre tedavisine cevap vermektedirler.
 MODY 2  GCK %30-50* Açlık glikoz seviyesinde ve 75 gr glikozlu 2 saatlik OGTT’de düşük düzeyde (<3 mmol/L) olmak üzere artış gözlenmektedir. Hafif hiperglisemi bulunmaktadır; tedavi gerektirmemektedir.
 MODY 3  HNF1A %5 MODY 1 ile benzer klinik göstermektedir. Yenidoğanlarda makrozomi ve geçici hipoglisemiye neden olmaktadır. Progresif β-hücresi harabiyeti görülebilmektedir. Sülfonilüre tedavisine cevap vermektedirler.
 MODY 4  PDX1 %5 Renal hastalıklarla karakterizedir. Bayanlarda ürogenital sistem anomalilerine sebep olabilmektedir.
 MODY 5  HNF1B < %1 Ortalama 35 yaşında ortaya çıkmakta ve homozigot ya da compound heterozigotlarda pankreas agenezisi görülmektedir.
 MODY 6  NEUROD1 < %1 Klinik özellikleri yetişkin dönemde (ortalama 20 yaş) ortaya çıkmaktadır. Düşük insülin üretimi (gelişimsel β hücre fonksiyon bozukluğu nedeniyle) görülmektedir. Bireyler tip 2 diyabete benzer şekilde aşırı kilolu veya obez olabilirler.
 MODY 8  CEL < %1 Klinik bulgular yetişkin dönemde (ortalama 36 yaş) ortaya çıkmaktadır. Ekzokrin pankreas yetmezliği görülmekte ve endokrin disfonksiyon patofizyolojisi net olarak bilinmemektedir.
 MODY 9  PAX4 < %1 Sadece 2 aile tanımlanmıştır.
 MODY 10  INS < %1 Geniş klinik spektrum göstermektedir. Genellikle yenidoğanlarda görülür, ancak çocukluk ve yetişkinlik döneminde de görülebildiği bilinmektedir.
*Popülasyon çalışmalarına bağlı olarak bildirilmiştir.

 

MODY, Tip 1 veya Tip 2 diyabet tanısında atipik özellikler taşıyan tüm bireyler için düşünülmelidir. Tip1 diyabet ile karşılaştırıldığında MODY’de, hastalık progresyonu daha hafif seyretmekte ve tedavide daha düşük insülin dozu gerekmektedir. Ayrıca aile öyküsü varlığı ile birlikte endojen insülin sekresyonu devam eder ve otoantikorların negatif olduğu görülmektedir. Tip 2 diyabet ile kıyaslandığında ise MODY’de pozitif aile öyküsü ile birlikte hastalar obez değildir, klinik bulgular daha genç yaşlarda ortaya çıkmaktadır (10). Ayrıca, insülin direnci görülmemektedir.

MODY Tanısında Genetik Analizlerin Önemi 6,13,14,15

Genetik testler ile semptomatik bireylerde, MODY tanısı konfirme edilmekle birlikte hastalığın alt tipi belirlenerek olası klinik seyir öngörülebilmektedir. MODY alt tipine bağlı olarak hastada oluşabilecek komplikasyonlar belirlenerek, hastanın takip ve tedavisi sağlanabilmektedir.
Genetik analizler ile;
Uygun tedavinin sağlanması: Örneğin, heterozigot GCK mutasyonları, glukokinaz aktivitesini bozarak nadiren insülin tedavisi gerektiren stabil ve hafif hiperglisemiye sebep olmaktadır. HNF1A mutasyonları ise progresif insülin sekresyon defektine neden olmaktadır. Bu mutasyonları taşıyan hastalar, çoğu zaman diğer diyabet tedavilerine kıyasla sülfonilürelere duyarlıdır ve bu olgularda tedavi daha iyi glisemik kontrol ile sonuçlanmaktadır.

Komplikasyonların kontrol altına alınması: Annede GCK mutasyonları veya anne ya da babada HNF4A mutasyonları fetüste makrozomiye ve doğum sırasında komplikasyonlara neden olabilmektedir. Mutasyonların belirlenmesi ile hastalar gerekli terapötik uygulamalara yönlendirilebilir (16). HNF4A mutasyonu taşıyan yenidoğanlar, hiperinsülinemik hipoglisemi açısından risk altındadır; doğumdan itibaren kan şekeri düzeyleri takip edilmelidir.

GCK MODY olgularının açlık hiperglisemisi yaşam boyu stabil olarak seyretmekte ve diyabetik komplikasyon riski oldukça düşüktür. Ancak, HNF1A MODY hastaları kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk altında olmaları nedeniyle lipid durumlarına bakılmaksızın statin tedavisi almalıdırlar. HNF4A MODY olguları ise mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar açısından HNF1A MODY vakaları ile aynı riske sahiptir.
 

HNF1A mutasyonları, ailesel karaciğer adenomatozise zemin hazırlayabilmektedir. Karaciğer adenomatozis olguları hemoraji riski altındadır, bu nedenle HNF1A mutasyonu taşıyan MODY hastalarına düzenli aralıklarla karaciğer ultrasonografisi yapılması önerilmektedir. HNF4A gen mutasyonları taşıyan hastalar ise sülfonilürelere duyarlı olup; HNF1A MODY olguları ile benzer fenotipe sahip olmaktadırlar. HNF1B mutasyonları, en sık gelişimsel böbrek hastalığına (özellikle böbrek kistlerine) neden olmaktadır, fakat aynı zamanda MODY veya RCAD sendromuna da sebep olabilmektedir.

Risk altındaki aile üyelerinin belirlenmesi: Birinci dereceden akrabalarında mutasyon taşıyan asemptomatik bireylerin genetik danışma eşliğinde test yaptırarak erken tanı ve uygun tedavi olanaklarından faydalanabilmesi sağlanabilmektedir. Asemptomatik mutasyon taşıyıcılarının, 10 yaşından itibaren yıllık olarak diyabet açısından taranması önerilmektedir. İndeks vakada MODY gen mutasyonu saptanması halinde, birinci dereceden diyabetik akrabalara da genetik analizler yapılarak taranması sağlanmalıdır. Çünkü MODY görülen ailelerde Tip1 ve Tip2 diyabet olguları da görülebilmektedir ya da HNF1A-MODY vakaları sıklıkla Tip1 veya Tip2 diyabet olarak yanlış tanı alabilmektedir. İnsülin ile tedavi edilen hastalarda, tedavide değişiklik yapmadan önce MODY genetik analizleri yapılmalı ve endojen insülin üretimi değerlendirilmelidir(16).

Özetle; MODY’nin klinikte Tip1 ve Tip2 diyabet ile karıştırılması nedeniyle kesin tanı, moleküler genetik analizler ile yapılmalıdır. Genetik testler yardımıyla konulan kesin tanı sayesinde hastalarda MODY’nin tipi belirlenebilmekte ve alt tipine uygun olan tedavi uygulanabilmektedir. Ayrıca, asemptomatik aile üyelerinde erken tanı sayesinde ileri komplikasyonlar önlenebilmektedir(1,5).

                                                                       

Kaynaklar

  1. Anık A, Çatlı G, Abacı A, Böber E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 Mar;28(3-4):251-63. doi: 10.1515/jpem-2014-0384.
  2. Singh R, Pearson ER: The importance of making a genetic diagnosis of diabetes. Can J Diabetes 2006; 30: 183–190
  3. Ronner P., Netter's Essential Biochemistry E-Book, 1st Edition eBook ISBN :9780323388733
  4. OWEN K., MODY. Orphanet http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=552
  5. R. A. DeFronzo,E. Ferrannini,P. Zimmet,George Alberti International Textbook of Diabetes Mellitus, 2 Volume Set
  6. Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008;51(4):546-553. doi:10.1007/s00125-008-0942-y.
  7. McDonald TJ, Ellard S. 2013. Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann. Clin. Biochem. 50: 403–415. PubMed ID: 23878349
  8. Owen KR. 2013. Monogenic diabetes: old and new approaches to diagnosis. Clin Med 13: 278–281. PubMed ID:23760703
  9. Murphy R, Ellard S, Hattersley AT: Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic beta-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 200–213.
  10. Zwaag A. M. et. al.: Current and Best Practices of Genetic Testing for Maturity Onset Diabetes of the Young: Views of Professional Experts, Public Health Genomics 2015;18:52–59
  11. Gardner DS, Tai ES. Clinical features and treatment of maturity onset diabetes of the young (MODY). Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. 2012;5:101-108. doi:10.2147/DMSO.S23353.
  12. Carroll RW., Murphy R. Monogenic Diabetes: A Diagnostic Algorithm for Clinicians Genes 2013, 4(4), 522-535; doi:10.3390/genes4040522
  13. Naylor R1, Philipson LH .Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Oct;75(4):422-6. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04049.x
  14. Shepherd M., Genetic testing in maturity onset diabetes of the young (MODY) – practical guidelines for professionals Pract Diab Int 2003 Vol. 20 No. 3
  15. Weinreich SS, Bosma A, Henneman L, et al. A decade of molecular genetic testing for MODY: a retrospective study of utilization in The Netherlands. European Journal of Human Genetics. 2015;23(1):29-33. doi:10.1038/ejhg.2014.59.
  16. Colclough K, Saint-Martin C, Timsit J, Ellard S, Bellanné-Chantelot C. Clinical utility gene card for: Maturity-onset diabetes of the young. European Journal of Human Genetics. 2014;22(9). doi:10.1038/ejhg.2014.14