Warfarin (Kumadin) Tedavisinde VKORC1 ve CYP2C9 Genotiplemesi

VKORC1 Genotiplemesi (-1639G>A) ve CYP2C9 Genotiplemesi (*2 ve*3) 

Warfarin;  derin ven trombozu (DVT), pulmoner embolizm (PE), iskemik inme, miyokard infarktüs (MI) ve atrial fibrilasyon dahil olmak üzere arteriyel ve venöz tromboembolik hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan antikoagülandır. CYP2C9 ve VKORC1 genotip analizleri, hastanın optimal başlangıç Warfarin dozunun belirlenmesine yardımcı olması amacıyla kullanılmaktadır. Çeşitli CYP2C9 geni varyantları, düşük enzim aktivitesi ve düşük klirens oranı ile ilişkilendirilmektedir. CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*5 ve CYP2C9*6) varyantlarını taşıyan hastalarda düşük ilaç metabolizması nedeniyle yüksek düzeyde warfarin konsantrasyonları gözlenmektedir. Ortalama olarak, bu varyantları taşıyan bireyler yabani tip CYP2C9 * 1 alleli homozigot olan hastalara göre günlük daha düşük doz warfarine ihtiyaç duymaktadırlar.1 Stabil ve başarılı bir terapötik cevap elde etmek için, Warfarin dozajı genellikle INR ölçümlerine dayanan deneme yanılma ile ayarlanmaktadır. İlk deneme periyodu sırasında hastanın genellikle kanama riskinde artış gözlenebilmektedir.2

Warfarin, vitamin K'ya bağlı pıhtılaşma faktörlerinin üretimine yardımcı olan bir enzim olan  vitamin K epoksit redüktazı (VKOR) inhibe ederek farmakodinamik etkisini göstermektedir. Böylece, VKOR inhibisyonu K vitamini bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin seviyesini düşürmekte ve antikoagülasyona neden olmaktadır. VKOR gen varyasyonları, koagülasyonu etkilemektedir. VKORC1 -1639G> A varyantı, VKOR düzeylerini düşürmekte; bu nedenle bu allele sahip bireyler, Warfarin’e daha duyarlı olma eğilimindedir ve daha düşük bir doz yeterli olmaktadır. Klinik faktörler ile birlikte, VKORC1 ve CYP2C9 polimorfizmleri bireylerin Warfarin’e yanıtındaki değişkenliğin %50-60’ını oluşturmaktadır.3

 Warfarin sensitivitesi; genetik varyasyonlar dışında yaş, ırk, vücut ağırlığı, cinsiyet, sigara kullanımı, eş zamanlı alınan ilaçlar ve eşlik eden diğer tıbbi durumlar gibi klinik faktörlerden etkilenebilmektedir

Kaynaklar

1.Pratt V, McLeod H, Dean L, Malheiro A Rubinstein W, Medical Genetics Summaries National Center for Biotechnology Information (US) Bethesda (MD) Last Updated: March 23, 2017

2.Caraco Y, Blotnick S, Muszkat M. CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Clin Pharmacol Ther. 2008;83:460-470.

3.PharmGKB [Internet]. Palo Alto (CA): Stanford University. Warfarin Pathway Pharmacodynamics: Simplified diagram of the target of warfarin action and downstream genes and effects. [Cited 2012 Feb 24]. Available from: http:// www.pharmgkb.org/pathway/PA145011114